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在谈到自己的孩子小奥古斯丁（Agustin）时，他的父亲Alberto反复用“重生”一词来描述。回忆起小奥古斯丁患病的日子，Alberto常常想起一个画面，那是在阿根廷布宜诺斯艾利斯的家中，他和妻子穿着个人防护装备安抚着小奥古斯汀，并时刻让大儿子离弟弟远一点，防止把感冒传给了他。

对患有X连锁重症联合免疫缺陷（SCID-X1）的小奥古斯汀来说，感冒也有可能轻易夺去他的性命。这种疾病更为大众熟知的是“泡泡男孩”，由于IL2RG基因突变，患儿的骨髓无法产生T淋巴细胞，免疫功能大大减弱。

图片来源：123RF

而拯救他的是波士顿儿童医院的David Williams 博士团队和基因疗法。2010年，Williams 博士设法让逆病毒载体携带了正确的基因拷贝并引入了小奥古斯汀体内，当他的造血干细胞吸收这些外来基因后，便开始制造功能性T细胞了。

十年过去，小奥古斯汀已经长大并且可以参与日常生活，而基因疗法也在拯救更多患有复杂遗传病的儿童和成人。理论上，通过修复特定大脑细胞中的基因缺陷，亨廷顿舞蹈病患者也能从中受益，难题便是如何让载体能突破血脑屏障发挥作用。

此外，基因疗法仍然可能产生一些科学家不愿看到的副作用，白血病和严重的肝毒性则是最坏的结果。这些年来，研究者尝试改变病毒载体的特性，从可自我灭活的逆转录病毒到慢病毒，已经极大地降低了白血病风险。

而最近来自加州理工学院的研究者开发了一种基于腺病毒载体的基因递送系统，这种新概念系统可以在避开肝脏细胞的同时专门针对大脑细胞发挥作用，要更加稳定且安全。研究已经发表在《自然-神经科学》上。

腺病毒主要有两个组成部分，由蛋白质构成的衣壳和内部的遗传物质，研究者设法用特定的基因或者微小治疗分子的编码信息对病毒基因进行了替换，重组后的病毒失去了复制能力，降低了副作用风险。

此外，研究者重新设计了腺病毒的衣壳蛋白，他们通过文库筛选和小鼠模型找到了在中枢神经系统组织中高度富集，而其他器官中鲜有的衣壳蛋白AAV.CAP-B10。这意味着，使用这种衣壳蛋白的载体可以突破血脑屏障，且会避开体内其他细胞类型。

▲带有不同衣壳蛋白的载体在大脑和肝脏组织中的表达（图片来源：参考资料[3]）

研究设法用绿色荧光蛋白对重组病毒进行了追踪，与对照的腺病毒相比，全新的重组腺病毒载体在注入小鼠体内后，会更多地出现在脊髓和大脑中，而在肝脏中基本难觅踪影。

除了在小鼠中有效，这种全新的腺病毒载体可以在狨猴中发挥同样的作用，在重组载体进入6周后，病毒文库在狨猴的整个大脑皮质和小脑中高度表达，而肝脏中则只有轻微的表达，与常规腺病毒相比，大脑中病毒RNA水平要高出6倍，而肝脏只有对照的1/5。

研究者指出，这种新的腺病毒载体能在非人灵长类动物中起效具有极大意义，这意味着接下来他们可以推动在临床中测试以其为基础的基因疗法。

“研究发现，通过改变腺病毒衣壳蛋白可以改变它们对神经细胞的特异性，”研究的主要作者David Goertsen博士表示，“这或许能为许多大脑疾病带来全新的疗法。”

参考资料：

[1] New technology is one step closer to targeted gene therapy. Retrieved Dec 14th, 2021 from https://medicalxpress.com/news/2021-12-technology-closer-gene-therapy.html

[2] A rebirth in Boston: Gene therapy turns 10. Retrieved Dec 14th, 2021 from https://answers.childrenshospital.org/gene-therapy-turns-ten/

[3] David Goertsen et al, AAV capsid variants with brain-wide transgene expression and decreased liver targeting after intravenous delivery in mouse and marmoset, Nature Neuroscience (2021). DOI: 10.1038/s41593-021-00969-4