中脑边缘多巴胺（Dopamine, DA）系统是调节动机和奖赏的关键神经环路。其功能障碍引起机体活动性、认知、代谢及动机行为的病理性改变。神经元的正常生理功能受胞外生理刺激及其胞内信号通路的共同调节，而蛋白质翻译后修饰是对各种信号分子蛋白功能进行精细调控的重要环节。O-乙酰氨基葡萄糖(O-GlcNAc)修饰（O-GlcNAcylation）是一类最为常见的蛋白质翻译后修饰方式之一，受到O-乙酰氨基葡萄糖酶（O-GlcNAcase, OGA）和O-GlcNAc 转移酶（O-GlcNAc transferase, OGT）的调控。这一修饰过程的紊乱与中枢神经系统退行性疾病以及2型糖尿病等代谢紊乱疾病的发生密切关联。

　　为了揭示O-GlcNAc修饰对中脑边缘多巴胺系统的功能调控，研究人员首先通过药理学干预的手段，在小鼠腹侧被盖区（Ventral tegmental area, VTA）和伏隔核脑区（Nucleus accumbent, NAc）注射OGA抑制剂Thiamet G，促进神经元中蛋白质O-GlcNAc修饰。研究结果显示，Thiamet G处理的小鼠对蔗糖自然奖赏的操作反应以及在转棒实验中在转轴上停留的时间受损，提示中脑边缘系统的O-GlcNAc的水平变化可能与小鼠自然奖赏以及运动学习的能力相关。

　　接着，研究人员通过对多巴胺能神经元OGT条件性敲除小鼠(DAT-Ogtloxp+/Y)的研究显示：与和同窝对照小鼠(DAT-Ogtloxp-/Y)相比, DAT-Ogtloxp+/Y小鼠在出生后4-8周大量死亡，且在代谢笼测试中表现出严重的代谢异常。这些结果提示，多巴胺能神经元的OGT及其介导的O-GlcNAc修饰可能是小鼠出生后的早期发育和代谢稳态维持所必需的。

　　为了特异性研究小鼠VTA的DA神经元中O-GlcNAc修饰的功能，研究人员进一步通过Cre重组酶依赖的AAV病毒，在VTA的DA神经元中过表达OGT，促进神经元蛋白质O-GlcNAc修饰。行为学实验发现，DA神经元过表达OGT的小鼠对蔗糖自然奖赏的操作反应学习时间增加，并且在转棒实验中小鼠在转轴上停留的时间缩短。然而，在VTA的GABA能神经元中过表达OGT促进了GABA能神经元蛋白质O-GlcNAc修饰，则对这些行为测试没有影响。

　　综上所述，这些结果提示腹侧被盖区DA神经元中O-GlcNAc修饰在调节小鼠对自然奖赏的反应以及运动学习能力方面发挥重要作用。

　　VTA 中DA神经元O-GlcNAc修饰调节小鼠对自然奖赏的反应和运动学习能力

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https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-021-00776-8#Sec16