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用于超声促渗的可拉伸电子面膜研究获进展

  经皮给药在医学治疗上已有较大贡献。相对来说,传统直接给药方法(注射或口服)适用于全身性疾病和需要立即给药的急性疾病,而对于某些局部疾病,需要主动和靶向释放机制来降低非靶点的毒性并提高治疗的总体疗效,经皮给药系统具有显著优势。目前,加速药物经皮导入的策略主要包括传统化学增强、离子促渗、超声促渗、微针等。超声促渗,即利用超声波的物理效应促使药物导入或穿过皮肤,如甘油、透明质酸(HA)、烟酰胺、纳米颗粒、蛋白质、DNA和病毒疫苗。与传统化学增强剂和离子导入相比,超声促渗可以在更大的分子量范围内增加皮肤的渗透性,最大可达数万道尔顿(纳米级长度),而不涉及对活细胞的刺激或毒性以及严重的皮肤疼痛。微针可以导入小分子,也可以导入大分子,但它具有物理入侵性,这增加了对安全性和无菌性的额外考虑。超声促渗包括低频超声促渗(LFS,20-100 kHz)和高频超声促渗(HFS,≥0.7 MHz)基于空化效应,但LFS的空化产生在皮肤表面上,而HFS的空化发生在皮肤细胞间。其他机理如热效应,在某些情况下也可能发挥重要作用。

  改善面部健康状况对所有年龄段的人均具有重要意义,设计出可穿戴柔性电子器件将超声促渗技术应用于面部健康护理是颇有吸引力的想法。近年来,研究设计和制备出一系列的大变形柔性超声器件,这些器件在医疗健康领域颇有应用潜力,其中多数用于贴合复杂表面来监测或成像内部结构,如复杂内部缺陷的三维图像、中心动脉血压、深层组织血液动力学、血流速度等。关于此类超声器件的主动治疗能力,有研究开发了柔性超声治疗贴用于加速慢性伤口愈合。然而,目前,尚未发现有研究将其应用于经皮给药或将其应用于具有大面积、复杂表面的整个人脸。

  中国科学院力学研究所研究员苏业旺团队设计并制备了一种可拉伸电子面膜(SEFM),可集成各种传感器和执行器,作为面部健康护理平台(图1)。作为一个器件级的演示,将超声促渗的功能组件集成在平台上,以促进经皮给药。SEFM由可拉伸岛桥网状电路、特别设计的谐振频率为1MHz的压电阵列和人脸状封装组成。为了克服人脸大面积复杂曲面带来的技术挑战,本工作开发的关键设计和技术(图2)包括压电元件的单侧结构设计,以实现低弯曲刚度和高弯曲能力;由两个平面半脸部分沿非直线边界拼接的封装层设计,能够实现平面岛桥网状电路的封装,并可与具有三维复杂曲面的人脸共形贴合;单面软压(SSSP)封装工艺,进一步降低SEFM的刚度;有机-无机复合结构,以增强互连导线(“桥”)的延展性和鲁棒性;具有细长外形的四柱设计,以实现均匀的声强和较大的声场总功率,其中许多可扩展到其他可拉伸电子器件的设计和制造。研究通过有限元方法和实验验证了SEFM的力学、热学、电学和超声性能(图3、4),并通过动物实验和人脸实验证明了SEFM对于加速透明质酸导入皮肤的效果(图5)。此外,前人文献已证明的其他药物也可以通过使用SEFM更有效地穿透皮肤,以达到不同的治疗效果。该成果具有重要的基础研究学术意义以及较好的产业化应用前景。

  近日,相关研究成果以Stretchable Electronic Facial Masks for Sonophoresis为题,发表在ACS Nano上。研究工作得到大连理工大学、中科院动物研究所、哈尔滨工业大学的支持,并得到国家自然科学基金、中科院基础前沿科学研究计划“从0到1”原始创新项目、中科院“创新交叉团队”项目等的资助。

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  图1.SEFM的展示与机理:a、SEFM的使用示意图,b、SEFM的外视图,c、SEFM的内视图,d、可拉伸岛桥网状结构电路照片,e、可拉伸岛桥网状结构电路示意图及其等效电路图,f、单个岛的放大视图,g、SEFM超声促渗的底层机理示意图

  图2.SEFM的设计与制备:a、SEFM中可拉伸岛桥网状电路的制作工艺;b、用于封装的外硅胶层的折叠/展开两种状态;c、折叠/展开两种状态之间应变改变的有限元分析;d、用于封装的SSSP技术,e、SEFM的实物图像和封装后内表面的不平整形貌放大图;f、厚软弹性体、岛桥网状结构、粘合剂与封装层之间的相互作用

  图3.SEFM的力学与热学性能。a、拉伸;b、弯曲;c、扭转;d、单侧设计与双侧设计的比较以及两种设计下受到弯曲曲率为0.022 mm-1时的应变分布;e、相对于人体皮肤的弯曲刚度随弯曲曲率的变化曲线;f、相对人体皮肤的拉伸刚度随施加应变的变化曲线;g、直长条形Cu/PI/Cu复合结构(厚度为18/100/18 μm)的拉力与相对电阻变化随施加应变的变化曲线;h、Cu/PI/Cu复合结构蛇形互连导线的单轴拉伸到50%施加应变时的应变分布;i、在30°C的环境温度下,输入6 W电功率时,SEFM佩戴在面部且其一半区域工作时的温度分布

  图4.压电元件的设计与性能。a、通过一维压电理论模型得到了压电柱的谐振频率与长度之间的关系;b、不同横截面积压电柱振动模式的比较;c、两柱和四柱设计的声强分布比较;d、两柱和四柱设计之间声场总功率的比较;e、单个压电柱的阻抗-频率曲线;f、最终封装后SEFM的四分之一区域的阻抗频率曲线;g、间接证明SEFM向水滴发射超声波的视觉效果;h、FEA和实验的声场分布比较

  图5.HA经皮导入实验。a、SEFM对Sprague-Dawley大鼠的HA经皮导入;b、不同皮肤深度下罗丹明标记HA的测量;c、对照组和超声组在不同皮肤深度下的荧光亮度比较;d、伪彩色处理后对照组和超声组在不同皮肤深度下的典型共聚焦显微照片;e、对照组/加热组和超声组在不同皮肤深度下的荧光亮度比较;f、对照组/加热组和超声组的组织切片比较,直观展示导入深度;g、人真皮成纤维细胞与SEFM共培养的活/死染色结果;h、对照组和超声组的组织切片比较,展示皮肤完整性;i、利用SEFM在面部的HA经皮导入;j、对照组和超声组皮肤含水量增量随时间变化的比较;k、超声组和对照组之间皮肤含水量平均值的相对增量