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甲酰肽受体结构研究获进展

  甲酰肽受体(Formyl peptide receptor,FPR)属于G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)超家族,这类受体在免疫反应初期识别来自病原体或受损组织的危险信号(如细菌或线粒体释放的甲酰肽等),使中性粒细胞发生迁移和浸润。人体内包含三种FPR(FPR1-3)。其中,FPR1和FPR2与炎症、多发性硬化症及神经退行性疾病等密切相关。阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)的主要病理特征之一是位于大脑皮层和海马区神经元外的老年斑(senile plaques,SP),老年斑主要由b淀粉样蛋-42(Aβ42)构成,以往研究发现Aβ42可通过与FPR2结合介导其细胞毒性。此外,FPR2还可作为神经保护肽humanin的受体,这种神经保护肽可避免神经细胞遭受Aβ42的损伤。这表明FPR2在AD的发生发展中发挥重要作用,但相关分子机制尚不清楚。
  近日,中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究组与赵强研究组在FPR结构研究中取得重要进展,解析了FPR2分别与Aβ42和甲酰化humanin结合的两个复合物电镜结构,并利用功能实验对配体结合模式和受体功能调控机制进行研究,首次在原子水平阐释了FPR2介导Aβ42神经损伤和humanin神经保护的分子机理。此外,研究团队还测定了FPR1和FPR2分别与不同甲酰肽结合的复合物电镜结构,揭示了这两种FPR的配体选择性机制。上述研究为探索FPR在AD和其他炎症疾病中的重要作用提供了关键依据,将有助于相关疾病的药物开发。4月1日,相关研究成果以Structural basis of FPR2 in recognition of Aβ42 and neuroprotection by humanin为题,发表在《自然-通讯》(Nature Communications)上。
  FPR2与Aβ42的复合物结构显示,Aβ42的N端区域在与FPR2的结合中发挥主要作用,其头部伸入到FPR2跨膜结构域的结合口袋中,与跨膜螺旋形成极性作用;尾部通过疏水作用与受体的胞外侧区域结合。Aβ42的C末端则主要通过稳定N端区域的构象,协助其与受体结合。进一步的功能研究发现,FPR2与Aβ42作用界面上的关键氨基酸突变后,受体被Aβ42激活的能力显著下降,这说明FPR2与Aβ42的正确识别对于受体功能至关重要。Aβ42在体内以多种构象状态存在,上述研究表明,只有当Aβ42具有某一种特定构象时才能激活FPR2,从而引发炎症反应和神经毒性,这为阐明FPR2在AD病程中发挥病理功能的分子机制奠定了结构基础。
  神经保护肽humanin可保护神经细胞免受Aβ42诱导的神经凋亡。此次,研究发现,humanin与Aβ42在FPR2中的结合位点大部分重合,但humanin与受体形成的作用力更强,这使其可通过占据结合位点有效地阻断Aβ42与受体的结合,从而抑制炎症反应和细胞内Aβ42的纤维化聚集。这为阐释humanin发挥神经保护作用的分子机制提供了重要依据。
  FPR1与FPR2通过与细菌或线粒体来源的甲酰肽结合,在宿主防御和炎症反应中发挥重要作用,但这两种FPR对甲酰肽的识别具有极强的特异性。FPR1选择性地识别分子量较小的短链甲酰肽,而FPR2倾向于结合分子量较大的长链甲酰肽。比较FPR1和FPR2与不同甲酰肽的复合物结构,发现两种受体的配体结合口袋内的电荷差异以及受体胞外区域的开放程度决定配体的选择性。与FPR1相比,FPR2胞外区域的开口更大,为其结合分子量较大的多肽及蛋白质配体提供了充足空间,使FPR2成为迄今为止发现的配体最为多样化的GPCR。
  该研究系统地剖析了甲酰肽受体对多种不同类型配体的特异性识别机制,阐明了FPR在炎症和神经退行性疾病中的调控机制,将助力新型疾病治疗策略的开发。
  研究工作得到国家自然科学基金委员会、科技部、中科院和上海市科学技术委员会等的支持。中国科学院大学杭州高等研究院科研人员参与研究。
  甲酰肽受体FPR2结构示意图。FPR2与炎症、多发性硬化症及神经退行性疾病等密切相关。图下方用灰色飘带表示的分别为FPR2与甲酰化humanin的复合物结构(左)和FPR2与Aβ42的复合物结构(右),Aβ42与humanin分别用橙色和绿色的表面图表示。(图片由吴蓓丽研究组提供)